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Über die Leitlinien zur Erstellung eines Zulassungsantrags für Zusatzstoffe (Guidance-Dokumente) bzw. deren Neufassung durch das Feedap Panel haben wir bereits mehrfach berichtet (Kraftfutter 5-6, 2016; 9-10, 2016; 7-8, 2017; 1-2, 2018). Heute folgt, abschließend zu dieser Artikelserie, die Beschreibung der im April 2018 nach vorausgegangener öffentlicher Anhörung verabschiedeten Leitlinie zur Bewertung der Wirksamkeit.
 
Eine – noch zu kurze – Zusammenfassung des knapp 30-seitigen Manuskripts würde den hier verfügbaren Rahmen sprengen. Deshalb konzentrieren wir uns im Folgenden auf die Struktur der Leitlinie und auf deren grundsätzliche Neuerungen gegenüber der bisher gültigen Leitlinie.
 
Die Leitlinie ist in drei größere Kapitel unterteilt: die Anforderungen an (1.) die Art des Wirksamkeitsnachweises für die einzelnen Zusatzstoff-Kategorien und -Funktionsgruppen, (2.) die Anzahl der In-vivo-Versuche, die sich aus der Tierart/Tier-Kategorie und deren Anzahl ergibt, bei denen der Zusatzstoff Anwendung finden soll, und (3.) die Durchführung von In-vivo-Wirksamkeitsversuchen mit statistischen Überlegungen, gefolgt von drei relativ kurzen Kapiteln (4.) über In-vitro-Versuche, (5.) eine Vorlage zur Gestaltung der Versuchsberichte und schließlich (6.) zur Durchführung von Literaturrecherchen.
 
Der Wirksamkeitsnachweis kann grundsätzlich auch durch Literaturbelege erbracht werden, vorausgesetzt, der in der Publikation beschriebene Zusatzstoff ist mit dem beantragten Zusatzstoff (weitestgehend) identisch.
 
Gegenüber der bisher gültigen Leitlinie ist die Liste der Zusatzstoffe, für die keine Belege zur Wirksamkeit am Zieltier zu erbringen sind, länger. Sie umfasst jetzt die meisten ernährungsphysiologischen Zusatzstoffe (alle Aminosäuren, die allgemein anerkannten Vitamine und Spurenelemente sowie Harnstoff). Dazu gehören auch zugelassene Lebensmittelzusatzstoffe (Aromastoffe, Farbstoffe), wenn angenommen werden kann, dass deren Effekt in Lebens- und Futtermitteln derselbe ist.
 
Für Zusatzstoffe, welche die Charakteristik von Futtermitteln beeinflussen (beispielsweise Fließhilfsmittel, Bindemittel), kann deren Wirksamkeit durch In-vitro-Versuche nachgewiesen werden. Dies betrifft die meisten technologischen Zusatzstoffe und jene Farbstoffe, die dem Futter Farbe verleihen. Für Zusatzstoffe, die am oder im Tier wirken sollen, muss der Wirksamkeitsnachweis in der Regel durch In-vivo-Versuche erbracht werden. Ausnahmen von dieser Regel sind die Mykotoxinbinder, bei denen eine Kombination von In-vitro- und In-vivo-Versuchen akzeptiert werden kann.
 
Für Zusatzstoffe, welche vom Tier stammenden Lebensmitteln Farbe verleihen, sowie die meisten Enzyme (in der funktionellen Gruppe Verdaulichkeitsförderer) werden Kurzzeit-Versuche als Nachweis der Wirksamkeit anerkannt. Verdaulichkeitsversuche gelten nur dann als Wirksamkeitsnachweis, wenn bestimmte Versuchsparameter (wie beispielsweise P-Retention für Phytasen, umsetzbare Energie des Futters für Polysaccharidasen, ileale Verdaulichkeit von Aminosäuren für Proteasen) untersucht wurden. Derartige präzisierende Festlegungen werden nicht als Bevormundung, sondern als Hilfe für den Antragsteller verstanden.
 
Die Übertragung des Wirksamkeitsnachweises von einer Tier-Kategorie auf eine andere ist klarer geregelt, die Liste der Tierkategorien, auf die automatisch übertragen wird, erfuhr eine Erweiterung, blieb aber gegenüber den Wünschen der Antragsteller relativ klein. Ein Beispiel mag dies verdeutlichen: Wird die Verwendung eines zootechnischen Zusatzstoffes für alle landlebenden Tierarten (Geflügel, Schweine, Rinder, Kaninchen, Pferde, Nerze) beantragt, waren bisher mindestens 24 Wirksamkeitsversuche notwendig, jetzt sind es 18 (und vielleicht nur acht nach Vorstellungen der Antragsteller).
 
Als zentrale Frage blieb, wie viele Versuche (mit einer signifikanten Verbesserung eines Parameters durch den Zusatzstoff) notwendig sind, wenn der Antrag sich auf alle Tierarten oder eine bestimmte Auswahl an Tierarten bezieht. Unverändert blieb das Prinzip, dass auf das Vermögen (Potenzial) eines Zusatzstoffes, wirksam zu sein, nur geschlossen werden kann, wenn mindestens drei Versuche (mit statistisch signifikanten Effekten) an einer Tierart/-Kategorie vorgelegt werden. Hier galt es einen Kompromiss zu finden zwischen wissenschaftlicher Skepsis gegenüber Extrapolationen auf der einen Seite und den berechtigten Interessen der Industrie (und im gewissen Maße auch des Tierschutzes). Grundsätzlich kann innerhalb einer Produktionsrichtung (Wachstum oder (Re)Produktion) und Tierspezies extrapoliert werden; wenn beispielsweise die Wirksamkeit durch drei Versuche bei Mastküken nachgewiesen wurde, wird automatisch Wirksamkeit bei Legeküken, Puten, Gänsen, Enten, Wachteln, Fasanen, Perlhühnern, Rebhühnern und Sträußen sowie Ziervögeln im Wachstum unterstellt. Wird hingegen die Anwendung eines Zusatzstoffes bei Geflügel schlechthin (also auch bei Legetieren) beantragt, sind je drei Versuche bei wachsenden (Mastküken) und drei Versuche bei Legetieren (Legehennen) notwendig. Dieses Prinzip findet auch bei Rindern und Schweinen Anwendung. Für die Anwendung an allen Fischen müssen drei Studien an Salmoniden und jeweils eine an drei anderen Fischarten vorgelegt werden.
 
Auch Anzahl und Umfang notwendiger Versuche mit Kokzidiostatika wurden verringert (von mindestens sieben mit drei Feldversuchen auf sechs ohne Feldversuche) bei gleichzeitiger Erhöhung der Anforderungen an Präzision und Aussagekraft der einzelnen Versuche.
Die Autoren
Die Autoren – Gerhard Flachowsky und Jürgen Gropp – sind langjährige Mitglieder des EFSA Gremiums für Zusatzstoffe, Erzeugnisse und Substanzen in der Tierernährung (FEEDAP). Sie berichten aus der Arbeit des FEEDAP Gremiums. Die Artikel enthalten persönliche Darstellungen und Ansichten, nicht solche der EFSA oder der EU, und stimmen daher nicht notwendigerweise mit den Auffassungen der EFSA oder der EU überein. Die Autoren unterliegen als für die EFSA tätige Experten bestimmten Geheimhaltungsverpflichtungen.

 
Die Empfehlungen zur Versuchsanordnung beruhen auf dem bewährten Prinzip des Vergleichs einer Kontrollgruppe mit einer Gruppe, welche den Zusatzstoff (in der niedrigsten Gebrauchsdosierung) erhält. Dabei wird grundsätzlich nicht zwischen Verabreichung über Futter oder Wasser unterschieden. Aus dem Unterkapitel Statistik geht hervor, dass die Einbindung eines Statistikers bereits während der Versuchsplanung und damit vor Versuchsbeginn zu erfolgen hat. Da Zusatzstoffe (Ausnahme Kokzidiostatika) an gesunden Tieren wirksam sein sollen (VO 1831/2003), bedurfte der Status „gesund“ einer ergänzenden Definition. Die Mortalitätsrate sollte die in der gegenwärtigen Tierhaltung in Europa üblichen Standards nicht überschreiten. Versuche, in denen die Versuchstiere eine vorbeugende Behandlung mit Antibiotika oder anderen antimikrobiellen Substanzen erfuhren, werden schwerlich anerkannt. Sollte aus Tierschutz- oder ökonomischen Gründen eine Behandlung von Tieren während des Versuchs notwendig werden, muss auf die Vermeidung von Interaktionen zwischen Therapie (Arzneimittel) und Zusatzstoff geachtet werden.
 
Die Metaanalyse, ein statistisches Verfahren der gemeinsamen Auswertung von bisher mindestens vier Versuchen, von denen im Extremfall kein Einzelner eine Wirksamkeit statistisch signifikant belegen konnte, die aber minimale numerische Unterschiede dank hoher Fallzahlen als signifikant auswies, wird nur noch als ein Versuch gewertet und kann folglich nicht mehr alle drei Versuche ersetzen.
 
Das Feedap Panel erwartet von der neu gefassten Leitlinie, die sich aus den Erfahrungen von mehr als zehn Jahren Antragsbewertung ergab, eine Vereinfachung der Antragstellung und eine Verkürzung der Bearbeitungsdauer von Feedap durch bessere Versuche, welche Rückfragen und Nacharbeiten beim Antragsteller sowie zusätzliche Versuche erübrigen.

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