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Am 26. September 2017 hat das FEEDAP Panel drei neue Leitlinien verabschiedet, die dem Antragsteller Hilfe bei der Vorbereitung eines Dossiers geben sollen.

 Gleichzeitig spiegeln diese Leitlinien (Guidances) aber auch wider, welche Angaben FEEDAP in einem Zulassungsantrag erwartet, die für eine abschließende Stellungnahme unumgänglich sind. Der Verabschiedung war ein längerer, über ein Jahr andauernder Prozess der Überlegungen (Überprüfung der Notwendigkeit neuer Leitlinien, Prüfung von alternativen Ideen und Entwürfen), der Abstimmung mit dem Risikomanager und den Interessenvertretern und der internen Diskussion vorausgegangen. Die neuen Leitlinien berücksichtigen den wissenschaftlichen Fortschritt seit den Erstfassungen von 2008 (die Änderungen in den Zweitfassungen von 2011 waren vorwiegend redaktioneller Art) und die Erfahrungen, die FEEDAP seit Anwendung der Leitlinien (und der übergeordneten futtermittelrechtlichen Verordnungen) mit den Anträgen gemacht hat. Der Prozess der Neufassung von Leitlinien ist noch nicht abgeschlossen, als erste Neufassungen sind im EFSA Journal die Leitlinien für die Bewertung der Sicherheit von Zusatzstoffen für das Zieltier (EFSA Journal 2017;15(10):5021), für die Bewertung der Sicherheit von Zusatzstoffen für den Verbraucher (EFSA Journal 2017;15(10):5022) und zur Identität, Charakterisierung und den Anwendungsbedingungen von Zusatzstoffen (EFSA Journal 2017;15(10):5023) veröffentlicht.

Diese Leitlinien, die bedauerlicherweise nur in englischer Sprache vorliegen, treten zum 1. Mai 2018 in Kraft. Glaubt der Antragsteller, den Anforderungen der Leitlinie nicht folgen zu müssen oder zu können, bedarf dies einer nachvollziehbaren Begründung.

Die Leitlinie fasst die bisher in verschiedenen Leitlinien verstreuten Anforderungen, wie die Sicherheit eines Zusatzstoffes für das oder die Zieltier(e) ermittelt werden kann, zusammen und sollte es daher dem Antragsteller erleichtern, einen Überblick über die jeweiligen Anforderungen zu erhalten. Alle FEEDAP Leitlinien ersetzen nicht die Verpflichtung des Antragstellers, den Anforderungen der VO (EG) Nr. 1831/2003 mit ihren Durchführungsbestimmungen (VO (EG) Nr. 429/2008) nachzukommen.

Die neue Leitlinie stärkt die Verpflichtung des Antragstellers, den RRR-Prinzipien (Reduction, Replacement, Refinement) bei der Planung von Tierversuchen Rechnung zu tragen. Während bisher der Toleranzversuch am Zieltier de facto die einzige Möglichkeit darstellte, die Sicherheit des Zusatzstoffes für das Zieltier unter Beweis zu stellen, wird jetzt ein dreistufiges Verfahren eingeführt.

Für eine Reihe von Zusatzstoffen wird kein Beleg für deren Sicherheit am Zieltier gefordert, sie wird a priori angenommen; dies betrifft unter anderem alle bisher zugelassenen ernährungsphysiologischen Zusatzstoffe und die Mikroorganismen, die sich für die Kriterien von QPS (Qualified Presumed Safety) qualifizieren. Wenn die Ausnahmen nicht greifen und somit ein Beleg der Sicherheit des Zusatzstoffes für das Zieltier gefordert wird, empfehlen die Leitlinien als ersten und einfachsten Schritt eine umfassende Literaturrecherche. Der kritische Punkt hier ist die Forderung, dass die Substanz in den Publikationen der beantragten Substanz wenn nicht identisch, so doch zumindest ähnlich ist, sodass sich Schlussfolgerungen extrapolieren lassen. Alternativ kann die Sicherheit von Zusatzstoffen (mit Ausnahme lebender Mikroorganismen) aus toxikologischen Daten (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) oder BMDL (BenchMark DoseLlevel) aus subchronischen Versuchen an Labortieren abgeleitet werden. Die Umrechnung der verschiedenen Dimensionen (NOAEL in mg/kg Köpergewicht, sichere Anwendungskonzentration für das Zieltier in mg/kg Alleinfutter) bedarf bestimmter Vorgaben, die für den Futterverzehr (g Trockenmasse/kg Körpergewicht) für die potenziellen Zieltiere tabellarisch zusammengefasst sind. Sind für die Substanz keine toxikologischen Daten verfügbar, können für (die meisten) Aromastoffe aufgrund ihrer Zuordnung zu bestimmten (Cramer) Klassen TTC (Thresholds of Toxicological Concern)-Werte verwendet werden. Dieses Verfahren erlaubt allerdings nur recht niedrige „sichere Höchstkonzentrationen“ im Futter (zwischen 0.02 und 1.5 mg/kg, je nach Cramer Klasse und Zieltier).

Kann die Sicherheit eines Zusatzstoffes nach den obigen Verfahren nicht oder nicht zufriedenstellend (der Antragsteller besteht auf höheren Anwendungskonzentrationen) belegt werden, muss eine in- vivo Toleranzstudie – in der Regel am (gesunden) Zieltier – vorgelegt werden. Deren Sinn ist die Ermittlung einer Art Kurzzeittoxizität und eines Sicherheitsspielraums für die Anwendungskonzentration. So werden zumindest drei Versuchsgruppen eingerichtet, eine Kontrollgruppe ohne Zusatz der Testsubstanz, eine Versuchsgruppe mit der höchsten beantragten Substanzkonzentration und eine Überdosis-Gruppe mit einem Vielfachen der Anwendungskonzentration im Futter.

Die Tiefe der Untersuchung (Art und Anzahl der Versuchsparameter) hängt davon ab, um wie viel die Substanzkonzentration in der Überdosisgruppe die Anwendungskonzentration überschreitet, ohne dass abträgliche Effekte beobachtet werden. Liegt die Überdosis beim Hundertfachen der Anwendungskonzentration und darüber, genügen klinische Symptome, Leistungsparameter und gegebenenfalls Produktqualität.

Deckt die Überdosis nur das Zehnfache bis Hundertfache der Anwendungskonzentration ab, werden zusätzlich Blutbild und klinische Routineanalysen im Blut verlangt. Liegt die Überdosis bei weniger als dem Zehnfachen, kommen auch pathologische Untersuchungen hinzu.

Die Leitlinie geht ausführlich auf die Versuchsplanung und die anzuwendende Statistik (auch zur Ermittlung der Probengröße), die Mindestdauer der Toleranzstudie bei den einzelnen Tierarten/ -kategorien und die Art der Versuchsparameter ein.

Theoretisch sollten Toleranzstudien für jede der als Zieltier genannten Spezies oder Kategorie vorliegen.

Da dies eine unrealistische Erwartung ist – besonders wenn der Antrag für alle Tierarten und Kategorien gestellt ist –, werden Regeln für die Extrapolation von einer Tierart/-kategorie auf andere erstellt. So können beispielsweise die Ergebnisse einer Toleranzstudie an Masthähnchen auf andere Geflügelarten im Wachstum übertragen werden, die Ergebnisse bei Legehennen werden als gültig für andere eierlegende Geflügelarten unterstellt.

Für die Reproduktion (Bruthennen) werden gesonderte ergänzende Untersuchungen verlangt. Aber auch die Extrapolation zwischen physiologisch unterschiedlichen Arten ist möglich.

Wenn der Antrag sich beispielweise auf alle landlebenden Tierarten bezieht, genügt je eine Studie an Masthähnchen, Schweinen und Milchkühen.

Die Leitlinie gibt eine detaillierte Anleitung zur Gliederung des Versuchsberichts, weist auf die Dokumentation möglicher Interaktionen zwischen Zusatzstoff und anderen Zusatzstoffen und Medikamenten hin und beschreibt, unter welchen Umständen auch mikrobiologische Untersuchungen zur Etablierung einer sicheren Dosis für das Zieltier notwendig sind.

Die Autotren

Die Autoren – Gerhard Flachowsky und Jürgen Gropp – sind langjährige Mitglieder des EFSA Gremiums für Zusatzstoffe, Erzeugnisse und Substanzen in der Tierernährung (FEEDAP). Sie berichten aus der Arbeit des FEEDAP Gremiums. Die Artikel enthalten persönliche Darstellungen und Ansichten, nicht solche der EFSA oder der EU, und stimmen daher nicht notwendigerweise mit den Auffassungen der EFSA oder der EU überein. Die Autoren unterliegen als für die EFSA tätige Experten bestimmten Geheimhaltungsverpflichtungen.

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